Il Mercoledì di Cell Therapeutics e l’ODAC di Febbraio.

Scritto da CerealKiller Mercoledì 04 Gennaio 2012 11:32

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Uno dei motivi per i quali ero scettico e lo sono ancora riguardo l’approvazioni in USA era la possibilità che venisse richiesto un nuovo meeting con i santoni dell’ODAC capeggiati da Pazdur. Oh, ci siamo.

La data è il 9 febbraio, ma per gli investitori a caccia di eventi binari la data da segnare col circoletto rosso è il 3 febbraio.

Non c’è bisogno di fare il riassunto delle puntate precedenti che hanno dato origine a questa class 2 resubmission, ricordate tutti il ricorso respinto, la nuova valutazione indipendente e la richiesta di ottobre. Nel caso vi foste persi qualcosa o vi stiate affacciando ora a Cell Therapeutics, sparatevi tutti i Mercoledì di Cell precedenti.

Oh, che ci fosse un AdCom dell’ODAC lo abbiamo scoperto dal web, CTIC come al solito latita in quanto a comunicazione.

La domanda è perché la FDA richiede un altro meeting di esperti? Cosa cambierà questa volta?

Oh, cominciamo col chiarire qualche punto. Il 9 di febbraio CTIC non contratterà (in USA) durante il meeting, quindi chi si troverà dentro in quel momento dovrà attendere per poter operare.

Per chi investe su eventi binari la data da segnare per la pubblicazione del materiale informativo è il 3 febbraio che è un venerdì, poi magari esce di lunedì ma è sempre meglio stare pronti. Al momento della pubblicazione, ovviamente, subito a guardare le domande di FDA che daranno l’idea della posizione dell’ente regolatore su pixantrone. L’opinione poi verrà ripresa durante il meeting del 9, che presumibilmente inizierà con un discorso introduttivo di Padzur (non sapete chi è? ve lo spiego dopo) e quindi da quello del rappresentante di FDA.

Non credo di sbagliare dicendo che tutti e due si concentreranno sulla significatività statistica dei dati del PIX 301 (la fase 3 sulla quale si basa la domanda di autorizzazione) alla luce della nuova valutazione. I miei dubbi sulla utilità di questa nuova serie di dati li ho già espressi in passato, non tanto riguardo ai risultati, ma al contesto del numero di pazienti eleggibili per lo studio.

Ok, per cominciare vediamo cosa ha detto Pazdur in quello che è stato scherzosamente ribattezzato SNOWDAC (snow ODAC, chi ricorda la nevicata record che fece slittare il primo appuntamento?).

Le discussioni, dopo la presentazione dei partecipanti, sono cominciate proprio con Pazdur, lo zar dell’ODAC, e con Tamy Kim dell’Office of Hematology and Oncology Products, poi fu la volta di Cell Therapeutics a prendere la parola ed infine ad Ian Waxman, ancora una volta della FDA.

Vediamo quali sono state le rimostranze,  ma prima una breve considerazione su quel roster, cioè sulle persone che hanno partecipato a quel meeting ODAC. Pazdur ha pubblicamente ringraziato, prima del suo intervento il dr Eckhardt in quanto destinato a lasciare l’ODAC assieme ad altre figure importanti. Non sono il biografo di questo tizio, ma immagino che non lo ritroveremo a febbraio… bene, Eckhardt è stato uno di quelli che ha puntato l’indice spesso e volentieri contro lo scarso arruolamento di pazienti negli USA ed in generale verso la cattiva gestione del trial, anche se ovviamente con modi melliflui. Come presidente della sessione, una certa influenza l’aveva anche lui, anche se non come quella del tizio di cui parliamo adesso…

Pazdur, che come i vecchi cellisti sanno, è un oscuro personaggio che in passato si è reso responsabile di vere e proprie crociate contro alcuni farmaci (Provenge su tutti, con risvolti che hanno dato adito anche ad indagini sul suo conto… ma ne parlerò un’altra volta) e Pixantrone sembra essere uno dei suoi bersagli.

La scorsa volta si è  prima premurato di fare un resoconto sullo scarso arruolamento di pazienti, specificando che la domanda di autorizzazione di Pixantrone si basava su di un singolo trial incompleto.

Ha poi parlato del fatto che alcuni dei pazienti che avevano ottenuto delle risposte dai trattamenti non erano eleggibili, cioè non potevano fare parte dello studio visto che la loro forma di NHL non era aggressiva. Inoltre disse che a seguito di una revisione fatta dalla FDA alcune delle risposte che non potevano essere qualificate come CR/CRu (risposte complete o risposte complete non confermate) che erano la misura con la quale si doveva determinare se il pixantrone funzionasse o meno, ossia l’endpoint primario.

Quindi ricapitolando: studio incompleto, pazienti sbagliati all’arruolamento e minore efficacia del pixantrone.

La revisione radiologica indipendente che CTIC ha presentato per la nuova richiesta di approvazione che verrà discussa all’ODAC doveva servire, secondo me, sia a dimostrare che il numero di risposte (come CR/CRu) era effettivamente quello stimato all’inizio da Cell Therapeutics, sia ad aumentare il numero di pazienti con NHL aggressivo. A quanto pare invece si concentra solo sul primo aspetto, cioè numero maggiore di risposte che equivalerebbero ad un p-value più basso… il che significa un dato statisticamente più significativo.

Pazdur disse che il p-value richiesto per uno studio fermato al 44_ dell’arruolamento era di 0,0096. La partita si svolge su questo campo, dimostrare che il p-value dello studio è basso e che lo 0,0096 non è il limite richiesto. Roba di statistica insomma.

Lo zar si è poi concentrato sul discorso sicurezza del farmaco, punto che a lui sta molto a cuore per motivi che non sto a ripetere qui, per poi concludere ricapitolando le perplessità attorno al pixantrone che riporto qui testualmente:

The major concerns regarding this application are the following: one, whether this application provides necessary evidence of efficacy; two, whether these results are generalizable to the United States population; and three, the safety of pixantrone in light of increased rates of cardiotoxicity and febrile neutropenia on the pixantrone-treated arm.

Cioè, in sintesi:

1. se siano state fornite adeguate prove relative all’efficacia.
2. se i risultati fossero generalizzabili alla popolazione statunitense.
3. se pixantrone fosse tollerabile.

Ora, ci tengo a dire ribadire che io l’avrei approvato, lasciando ai medici che tutti i giorni affrontano casi come questi il compito di decidere se somministrarlo o meno, dopo aver informato i pazienti.

Comunque… abbiamo già detto che CTIC ha presentato una nuova documentazione che potrebbe (sottolineo potrebbe) ristabilire un certo bilancio sulla prima questione, l’efficaia. Ma per il resto?

Sappiamo che CTIC ha comunicato di aver discusso alcuni altri punti contenuti nella CRL (la lettera nella quale FDA spiega perché non ha approvato il pixantrone) oltre alla questione delle CR/CRu, ma non sappiamo quali siano questi punti.

JB ha sempre sostenuto che lo scarsissimo arruolamento negli USA non sia stato motivo di bocciatura e, fino a prova contraria, potrebbe aver detto una semi verità, visto che la popolazione dell’Europa dell’Ovest potrebbe essere assimilata a quella degli USA per trattamenti precedenti alla terza linea e disponibilità di anticorpi monoclonali come rituximab. Di sicuro però questo aspetto ha preoccupato molto i membri dell’ODAC, i rappresentanti della FDA e non solo.

Sul punto tre mi auguro che CTIC abbia portato nuovi dati, anche se la documentazione relativa alla tollerabilità del farmaco era già basata su un numero molto maggiore di pazienti comunque in casi come questi, dove la fa da padrone il rapporto rischio beneficio, è ovvio che aumentando il beneficio anche un rischio maggiore può essere tollerato.

La conclusione qual’è?

Premetto che si tratta di una mia valutazione personale, non di un invito a prendere posizioni ne nel senso dell’acquisto ne della vendita.

Io credo che sarà un ODAC veloce e non  favorevole a CTIC, con qualche vantaggio rispetto alla volta precedente, ma non in grado di modificarne il corso (spero sempre di sbagliare e sbaglio spesso, se la cosa può consolarvi).

Rimango dell’idea che il pixantrone in USA non abbia possibilità se non con il completamento del PIX-R così come rimango dell’idea che in Europa abbia buone possibilità, per i motivi che ho più volte ricordato in passato.

Poi ritornerò ancora sulla questione ODAC, per il momento spero che il giudizio del CHMP arrivi per gennaio e che sia positivo.

Spero anche che nevichi ancora parecchio a Washington a febbraio, ci toglierebbe molte castagne dal fuoco.