Cell Therapeutics, Roche e la minaccia fantasma.

Scritto da CerealKiller Mercoledì 21 Dicembre 2011 09:44

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I titoli dei miei articoli fanno schifo, lo so. Prendo il titolo di un film e ci infilo i nomi dei farmaci o delle aziende. Hey, i Manowar fanno più o meno la stessa cosa quando scrivono i testi dei loro capolavori!

Brothers the battle is raging
Choose your side
Sing with us the Battle Hymns
Into Glory Ride
Hail to England
The sign of the hammer’s our guide
Forever we’re Fighting the World
Side by side

Se siete azionisti di Cell Therapeutics conoscete il linfoma non Hodgkin (NHL) per via di pixantrone, ma forse solo per quello.

Magari vi siete sempre chiesti perché, se l’NHL per pixantrone è un’opportunità così appetitosa anche altra gente non ci si butta a pesce? La risposta è contenuta in queste righe che verranno.

L’ASH appena trascorso ha visto alcune novità che riguardano la terribile malattia che certo alzano la sbarra dei potenziali concorrenti di CTIC e del suo farmaco. Motivo in più per James Bianco di darsi una mossa e farlo approvare!

I linfomi non-Hodgkin (travate maggiori informazioni qui) sono un gruppo molto vasto di tumori che derivano principalmente dalle ghiandole linfatiche, ma anche da stomaco, intestino, cute e sistema nervoso centrale e, nonostante esistano casi in età pediatrica, le probabilità di ammalarsi aumentano con l’età.

La diagnosi viene effettuata attraverso l’analisi al microscopio del tessuto prelevato dai linfonodi attraverso una biopsia mentre l’estensione della malattia viene valutato, a seconda dei casi attraverso ecografia,  TAC, risonanza magnetica e PET.

Tutte queste informazioni concorrono a determinare la stadiazione (cioè la gravità della malattia espressa in stadi) che viene effettuata utilizzando il sistema di Ann-Arbor il quale, a sua volta serve a determinare l’indice prognostico (IPI) assieme ad altre variabili (assieme ad età, stato di salute localizzazione della malattia, LDH normali o elevate). Il punteggio IPI assegna una categoria di rischio fra basso, intermedio-basso, intermedio-alto o alto, con percentuali di sopravvivenza a 5 anni che possono variare da oltre il 70_ a meno del 30_.

Da quando gli anticorpi monoclonali sono disponibili nella pratica, il trattamento in prima linea nei linfomi viene effettuato con una polichemioterapia, come può essere la CHOP-R per quelli aggressivi (CHOP sta per Ciclofosfamide, Doxorubicina, Vincristina, Prednisone e non chiedetemi perché visto che non lo so… ).

La “R” di CHOP-R sta per Rituximab (in commercio come Rituxan o Mabthera) un anticorpo monoclonale umanizzato che ha come bersaglio la molecola CD20. Ne abbiamo parlato recentemente visto che il CHMP ha chiesto a Cell Therapeutics dati che dimostrino che il Pixantrone possa superare la resistenza che si viene a creare verso il Rituximab, illustrando il tutto attraverso  un meccanismo d’azione convincente. Pixantrone e Rituximab poi sono coinvolti insieme nella fase PIX-R in pazienti con NHL derivante da cellule B non eleggibili per trapianto autologo di staminali.

Rituximab quindi può dormire sonni tranquilli? No, per più di un motivo, perché arrivano i biosimilari targati Sandoz (Novartis), Teva e Spectrum e perché da ASH giungono i dati della bieca concorrenza.

Brutta notizia per Roche, c’è chi fa meglio di rituximab, bella notizia per Roche… è un suo farmaco!

Obinutuzumab (conosciuto come GA 101 fino a poco tempo fa… ed era molto meglio) è il primo anticorpo monoclonale di seconda generazione ad essere investigato in pazienti con NHL indolenti (linfomi follicolari, linfomi della zona marginale)  in una fase 2 che lo vede diretto antagonista di rituximab. Ok, lo studio non è sufficientemente potente da dimostrare la superiorità di GA101, ma serve a dimostrarne l’efficacia.

Endpoint primario dello studio il tasso di risposta (ORR) nella popolazione con linfoma follicolare, mentre i secondari la progressione libera da malattia (PFS) e la sopravvivenza (OS) oltre che ovviamente al profilo di sicurezza del farmaco.

Dei 175 pazienti (26 con linfoma non follicolare) randomizzati uno a uno, 87 hanno ricevuto GA101 e 85 rituximab per somministrazioni settimanali e poi (tranne in caso di proseguimento della malattia) ogni due mesi per un tempo massimo di due anni.

La ORR per GA101 è stata del 44,6_ vs 33,3_ di rituximab e la CR/CRu (risposta completa o completa non confermata) del 12,2_ contro il 5,3_ del braccio di controllo.

Il numero di eventi avversi gravi è stato maggiore nel braccio di rituximab 11_ conto il 6 di GA 101 così come lo sono stati i pazienti che hanno lasciato lo studio.

Altro giro, altro regalo, altra presentazione ad ASH.

Encouraging Activity of Obinutuzumab (GA101) Monotherapy in Relapsed/Refractory Aggressive Non-Hodgkin’s Lymphoma: Results From a Phase II Study (BO20999).

NHL aggressivo quindi, quello del pixantrone. Pazienti sottoposti a precedenti trattamenti (mediana di 3 linee di terapia) con il 63_ che non aveva risposto o riportava progressione della malattia entro 6 mesi di trattamento con rituximab.

Quello che chiede il CHMP a Cell Therapeutics, come si comporta il farmaco in pazienti che resistono all’antiCD20 di Roche.

Queste le caratteristiche della popolazione, i 40 pazienti arruolati divisi per dosaggio del farmaco:

La progressione libera da malattia nei pazienti con DLBCL nei diversi dosaggi.

E i risultati?

Dodici pazienti su 40 hanno ottenuto una risposta, il 24_ nel gruppo da 400 mg, il 32_ in quell0 1600/800 mg. 8 su 25 con DLBCL (32_) e 4 su 15 con MTL (mantle cell lymphoma, ossia linfoma mantellare)  (27_).

Per i pazienti resistenti a rituximab, 1 su 13  (7.7_) e 4 su 12  (33,3_) il tasso di risposta nel dosaggio basso ed in quello elevato rispettivamente.

GA 101 è già in fase 3 e qui sotto trovati i link ai disegni degli studi clinici:

Questo cosa comporta per Pixantrone?

PIX R arruola pazienti per confrontare il seconda e terza linea pixantrone e rituximab contro gemcitabina e rituximab. Se rituximab venisse accoppiato a pixantrone probabilmente, nel confronto con gemcitabina, non cambierebbe nulla, migliorerebbero i risultati di tutte e due i bracci (io parlo sempre pensando che un giorno GA101 dimostri a tutti gli effetti di essere superiore a rituximab).

Dal punto di vista del pixantrone in terza linea, dopo che i pazienti sono stati esposti a GA101 anziché a rituximab, mi pare evidente che questo comporti notevoli problemi… visto che i refrattari saranno meno come numero e probabilmente ancor più difficili da trattare.

In sostanza un maggior numero di risposte nelle linee precedenti alla terza può costituire un gran vantaggio per i pazienti, ma una sfida maggiore per il farmaco in terza linea, se usato in monoterapia. Pixantrone con Obinutuzumab? Sarebbe veramente interessante… ma il presente è un PIX R del quale sappiamo troppo poco ed una concorrenza che, oltre a GA101, fa passi da giganti come dimostrano i primi, stupefacenti dati di Blinatumomab.

Diventa ancora di più una corsa contro il tempo, è questa è una cosa che fortunatamente va a vantaggio dei malati, una volta tanto.

Perché fra tutte le fesserie che scrivo rimane un concetto importante: per l’NHL aggressivo servono nuove terapie, saranno poi i medici a decidere quali impiegare. Per questo motivo io, se fossi stato l’FDA avrei approvato pixantrone in USA, nonostante la schifezza di trial condotta da James Bianco e soci.