Hedgehog inibitori parte 1: Vismodegib in approvazione FDA.

Scritto da CerealKiller Venerdì 11 Novembre 2011 09:38

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Notizia di ieri, la FDA ha concesso a Curis (CRIS) ed il loro partner Genentech (quindi Roche) l’ok per valutare la NDA di Vismodegib, Hedgehog inibitore impiegato nella cura del carcinoma basocellulare avanzato (laBCC) per i quali l’opzione chirurgica non è percorribile o consigliata. La 74 days letter precisa anche che alla revisione della domanda è concessa la priority, ossia giudizio più veloce e risposta (si spera) in 6 mesi, CRIS ha chiuso in una giornata da spararsi alle rotule con il segno più. Normalmente, per chi investe in eventi binari, una comunicazione di questo genere comporta un calo della quotazione dovuta alle vendite sulla notizia o alla delusione sull’aspettativa di una priority non concessa e l’ingresso nel titolo. Ultimo caso che mi viene in mente, Ridaforolimus di Ariad. Perché ho sentito il bisogno di infilare Ariad anche qui?

Perché l’accettazione di questa NDA è tanto importante? Vismodegib un farmaco, una volta tanto, diverso da quelli presenti nel panorama attuale, un pioniere degli inibitori del segnale di Hedgehog. Ho già avuto modo di parlare di Hh inibitori in articoli passati, di Vismodegib qui e di IPI 926, un altro Hedgehob inibitore qui.

Il 23 ottobre Infinity Pharmaceuticals (INFI) ha chiuso l’arruolamento di 122 pazienti nella fase 2 di IPI 926 nel trattamento del cancro al pancreas. IPI 926 appartiene alla classe di Vismodegib.

Anche Novartis sta testando il suo Hh inibitore chiamato LDE 225 in pazienti con adenocarcinoma pancreatico, nella sindrome di Gorlin (come anche CRIS) e leucemia mieloide cronica. Questo ultimo aspetto è estremamente interessante, il motivo lo spiegherò dopo.

In secondo luogo, non esiste una terapia specifica per trattare il laBCC, Vismodegib sarebbe la prima approvata specificatamente per questo.

Altro motivo che rende importante l’accettazione di questa NDA è che non era affatto scontata poichè la domanda di Vismodegib si basa su una fase 2 ad un unico braccio. Roche ci aveva già provato con TDM 1 e FDA aveva risposto, no grazie, ci serve una fase 3. Lo studio è stato eseguito ed i risultati si sono dimostrati abbacinanti, cosa che deve aver indotto FDA ad essere più accondiscendente verso le fasi 2 di Roche. Ma è solo una mia impressione.

Comunque, approvazione accelerata, priority review e 74 days letter in tempi brevissimi, visto che i 60 giorni di solito impiegati per dar risposta (ma spesso sono tutti e 74 i disponibili, ricordate Corlux di Corcept?) non sono ancora scaduti. Tempistiche record.

I dati della fase 2 ERIVANCE BCC li riprendo dal vecchio articolo che avevo postato:

ORR (guarigione delle lesioni visibili o una riduzione del tumore valutata da un comitato indipendente) del 43_ nei pazienti con laBCC e del 30_ in quelli con mBCC.

Endpoint secondari:

PFS di 9,5 mesi per entrambe i gruppi.

La ORR determinata dagli sperimentatori (endpoint secondario) è stata del 60_ e del 46_ per laBCC e mBCC rispettivamente.

75_ di pazienti con malattia stabile per oltre 24 mesi.

7 pazienti sono morti nel corso del trial ma nessun decesso è stato messo in relazione col farmaco tuttavia 4 eventi avversi seri potrebbero essere legati all’impiego di Vismodegib:  sincope, colestasi, embolia polmonare e polmonite con insufficienza cardiaca.

Nella tabella, la percentuale di riduzione dei tumori, in nero le risposte, in bianco la progressione della malattia ed il resto sono malattie stabilizzate.

Vismodegib è stato investigato su oltre 450 pazienti in diverse indicazioni oltre al BCC, come ad esempio cancro al colon-retto metastatico e ovarico in seconda e terza linea. Il farmaco è attualmente studiato in diversi trial ma, riguardo al colon-retto ed all’ovarico, non vi è stata sufficiente dimostrazione di attività per giustificare ulteriori studi, suggerendo l’ipotesi che Vismodegib non sia attivo nei tumori paracrino/ligando-dipendenti.
Pochi giorni fa l’ODAC, o per meglio dire un sub comitato che si occupa di studi pediatrici, ha discusso il possibile utilizzo di Vismodegib in pazienti pediatrici affetti da medulloblastoma valutando l’idea di sperimentare l’Hh inibitore in questa indicazione. Non ho idea del fatto che questo meeting abbia o meno influito sulla ricezione della NDA, ma se dovessi puntare un euro direi di si.

In che misura questo riguarda la potenziale approvazione? Vismodegib funziona, i dati ve li ho mostrati prima, che dire sul rapporto rischio/beneficio? Beneficio alto, rischio?

Riporto alcune considerazioni sulla sicurezza del farmaco contenute nei documenti per il meeting:

Although the safety profile for vismodegib has been characterized in
adult cancer patients, it has not yet been well characterized in children. Given the
role the Hh pathway may have in early childhood development, it is possible that
Hh pathway inhibitors may have significant toxicities specific to children that have
not yet been characterized and may emerge with increased clinical study.

Questa però è la posizione di Genentech, FDA è d’accordo? Credo ci siano buone possibilità visto anche la necessità medica insoddisfatta e che i dati di sicurezza dei trial su ovarico e colon-retto non hanno evidenziato alcun problema in particolare (anche se gli eventi avversi si sono presentati in misura maggiore nel braccio di vismodegib in tutti e due gli studi).

Quanto valga il mercato del BCC avanzato non saprei, direi 200M$ o 300M$, molto dipenderà dal prezzo del farmaco. A CRIS spetteranno royalties e milestones che, vista la bassa capitalizzazione, male non fanno. Il mercato poi potrebbe giovare ulteriormente se venisse allargata l’indicazione anche ai BCC operabili e alla sindrome di Gorlin (stante la concorrenza di Novartis).

Io dico... 70_ di possibilità di approvazione, resta il consiglio di uscire prima per evitare brutte sorprese.

Data prevista per l’approvazione 8 marzo 2012, ODAC prima? Non lo escluderei, comunque qualche domanda a CRIS la farò… vi renderò partecipi delle risposte. Oh, non dimentichiamoci che c’è anche l’Europa da contare…

Previsione sballata di approvazione? Io dico 70_. Anzi, ci metto anche il timbro.

Rimane il discorso Ariad. Mentre scrivevo lo scorso articolo su Vismodegib mi son guardato in giro in cerca di Hh inibitori in sperimentazioni avanzate. Quello di Novartis è stato sperimentato con Glivec in pazienti con leucemia mieloide cronica Philadelphia positivo (CML Ph+). In quell’occasione ricordo di aver pensato che non sarebbe stato male valutare l’effetto di Vismodegib e Ponatinib insieme. L’altro giorno, mentre controllavo gli abstract di ASH mi sono imbattuto in quello di uno studio preclinico (modello murrino) proprio di questo:

63 Targeting the Hedgehog Signaling Pathway in Therapy-Resistant BCR-ABL1 Positive Leukemia with Ponatinib.

Se i dati della fase 1 di Novartis fossero promettenti, anche per CRIS varrebbe la pena di seguire questa strada. Se Vismodegib riuscisse a migliorare le performance di un farmaco straordinario come Ponatinib, ne vedremmo delle belle. Devo chiederlo ai ragazzi di CRIS…

63 Targeting the Hedgehog Signaling Pathway in Therapy-Resistant BCR-ABL1 Positive Leukemia with Ponatinib