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ZIOP: Palifosfamide per STS…

Scritto da CerealKiller Martedì 31 Maggio 2011 17:59

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Palifosfamide è il farmaco in fase di sviluppo più avanzata di ZIOP, probabilmente il più interessante. È in corso l’arruolamento della fase 3 del farmaco in aggiunta a Doxorubicina nel trattamento del sarcoma dei tessuti molli, studio iniziato senza trovare accordo con FDA riguardo l’assegnazione di uno Special Protocol Assessment (SPA) pur di velocizzare la sperimentazione, scelta che ai tempi fece discutere.

Ok, Palifosfamide è, in poche parole, una versione modificata (nella speranza di ZIOP anche migliorativa, in quanto in grado di superare la resistenza al farmaco di alcuni tumori ) della Ifosfamide. Questo farmaco è impiegato, da solo od in combinazione, nel trattamento di molte neoplasie, carcinoma bronchiale, ovarico, mammario e pancreatico, linfomi maligni e, ovviamente, nei sarcomi dei tessuti molli.

L’attuale fase 3 è uno studio multicentrico, randomizzato, con gruppi paralleli, doppio cieco, controllato vs placebo. Gli outcomes primari sono la sopravvivenza globale (OS), la progressione libera da malattia (PFS); i secondari sono tollerabilità sicurezza del farmaco e qualità della vita. I 424 pazienti previsti (16 in Italia… uno dei centri è l’Humanitas, gli altri non ricordo; 116 pazienti in Europa, il che è positivo per una futura MAA) sono randomizzati in due bracci, uno a regime di Palifosfamide + Doxorubicina e uno di controllo placebo + Doxorubicina, l’arruolamento dovrebbe concludersi nel giro di due anni, mese più, mese meno.

I disegni delle fasi 2 e della fase 3 sono qui.

Come detto qualche riga sopra lo studio, chiamato PICASSO 3, è senza SPA, dal punto di vista formale. ZIOP ha ricevuto tuttavia delle linee guida da FDA sull’impiego della PFS come endpoint primario (misura che si è rivelata assai accurata della risposta nel caso di sarcomi del tessuto molle). Va da se che la variabile PFS, misurata dalla randomizzazione alla progressione della malattia (o della morte del soggetto, qualora avvenga prima), debba essere significativamente superiore rispetto al braccio di controllo.

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Dati dal PICASSO (fase 2) da ASCO 2010:

67 pazienti con STS (sarcoma dei tessuti molli), di questi 62 idonei per la valutazione… PFS mediana maggiore di 3,4 mesi rispetto al braccio di controllo (che assume una certa rilevanza visto che l’endpoint primario del PICASSO 3 è proprio la PFS, in particolare la differenza rispetto al braccio del placebo). Il tasso di risposta del braccio Palifosfamide + Doxorubicina è stato del 23_ (7 pazienti su 30) mentre quello del braccio placebo + Doxorubicina del 9_ (3 su 32). Dal punto di vista della sicurezza e tollerabilità, gli eventi avversi si sono manifestati in modo similare per frequenza e grado nei due bracci, nessun riscontro di encefalopatia, sindrome di De Toni-Fanconi-Debré o cistite emorragica.

Ok, detto così è interessante, ma un po’ pochino. Abbiamo detto che Palifosfamide e Ifosfamide sono imparentati…

Sempre ASCO, ma di parecchio tempo fa (il ventesimo secolo!), studio a tre bracci, uno dei tre con Doxorubicina, uno con Ifosfamide + Doxorubicina… ORR del primo 23_ e OS di 52 settimane, ORR del secondo 27_ e 55 settimane. Manca la PFS in questo studio, ma è evidente che l’aggiunta di Ifosfamide non ha prodotto benefici in questo caso. Come al solito, confrontare gli studi clinici è difficile, specialmente in questo caso… ma la fase 2 è molto incoraggiante, pur con tutti i limiti del caso.